GWAS는 common disease1, common variant 의 가정하에 있는데 이는 common disease의 유전적인 영향 혹은 원인이 제한된 수의 allelic variant (SNP 혹은 indel 등)에 의한 가정인데 이 제한된 수의 allelic variant 라는 것이 전체 인구에서 1% 혹은 5%이상의 사람들이 가지고 있는 allelic variant를 의미한다.
Overview of GWA Studies
GWAS는 NIH에서 관측된 특성(질병등)의 유전적인 연관성을 찾기 위해 사람 전체 genome에 걸쳐 common genetic variation을 연구 하는 것이라고 정의 되어 있다. genome wide 라는 것의 정확한 기준은 없지만 이 논문에서는 최소한 1,000,000 SNP를 assay 한 연구에 대해서만 언급한다.
GWAS는 크게 4가지 부분으로 이루어진다(PLINK manual에서는 크게 6가지 단계로 나눈다).
1.특정 trait(질병등)를 갖는 집단군(사람들)과 그렇지 않은 집단군을 선택한다.
2.위 단계에서 뽑은 모든 사람을 genotyping 하고 genotyping quality에 대해서 review를 한다
3.2번 단계에서 quality threshold를 넘는 SNP들 중 어느 SNP가 trait와 연관이 있는지 통계적 테스트를 진행한다.
4.3번단계까지 해서 뽑은 genetic variant의 증명단계로 완전 새로운 집단군을 뽑아서 동일한 association test를 진행하거나 아니면 실험적으로 기능적인 효과가 있는지 테스트 한다.
Study Designs Used in GWA
여태껏 가장 많이 사용되었던 GWAS의 design은 case-control design으로 환자군과 정상군의 allel frequency의 비교였다. 이는 가장 간단한 design인데 아래 표와 같이 많은 가정 하에 design 된 연구고 만약 이 가정이 충족되지 않게 된다면 연구의 결과는 상당한 bias가 있게 된다. 그러나 역학적인 디자인의 원리에 충실하게 연구가 디자인 되었다면 case-control은 rare disease에 대한 효과적인 연구가 될 수 있다. 하지만 이게 쉽지 않다는 것.
trio study은 환자와 함께 환자의 부모를 포함한 design이다. 환자인 자식과 그리고 부모의 genotyping을 해서 transmission frequency를 측정한다. 이게 무슨 뜻이냐면 만약 특정 SNP가 질병과 관련이 없다면 부모에서 자식으로의 이전률이 50%일거지만 질병과 관련 있는 SNP는 그 이상일거라는 가정하에 test를 하는 것이다.
또 다른 design은 cohort study이다.
Selection of Study Participants
Genotyping and Quality Control in GWA Studies
Analysis and Presentation of GWA Results
Replication and Functional Studies
Limitations of GWA Studies
Clinical Application of GWA Findings
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1.common disease : mendelian disease이외의 것, mendelian disease 혹은 mendelian disorder 라는 것은 멘델의 유전법칙을 따르는 질환으로 DNA 상의 하나의 mutation으로 인한 질환.
